ПО ДОРОГЕ РАЗОЧАРОВАНИЙ. ИСТОРИЯ ПОИСКОВ ЛЕКАРСТВА ОТ COVID-19

Надежного лекарства от коронавируса все еще нет, хотя попыток создать его было много. Самым многообещающим пока выглядит молнупиравир — по предварительным данным, он сокращает число госпитализаций вдвое. Но, как показывают два последних года, к любым заявлениям о прорыве нужно относиться осторожно. Рассказываем о взлете и падении ключевых претендентов на роль убийцы COVID-19 и о том, почему надежда все-таки есть

С начала 2020 года к разработке препарата для лечения COVID-19 подключились сотни фармацевтических компаний, биотехнологических фирм, университетских исследовательских групп и организаций здравоохранения. Хотя уже есть несколько работающих вакцин, лекарство по-прежнему необходимо. Во-первых, ни одна вакцина не защищает от болезни на 100%. Во-вторых, многие не соглашаются делать прививку, надеясь избежать заражения. Именно они чаще всего попадают в больницы.

Препарат, который можно принимать дома после подтверждения диагноза, мог бы изменить ситуацию — уменьшить нагрузку на больницы и спасти самых уязвимых. Сейчас мы ближе к этой цели, чем два года назад. Но история поисков показывает: слишком доверяться первым успехам не стоит. Завышенные ожидания могут только навредить.

Задача со звездочкой

Против вируса вообще очень трудно создать эффективный препарат. Если смотреть на задачу с точки зрения фармаколога, она будет выглядеть примерно так: изучить механизм действия вируса; понять, как нарушить этот механизм; убедиться, что это не вредит человеку. Для этого препарат нужно протестировать — сначала на клетках, потом на животных и, наконец, на людях — обязательно сравнивая с контрольной группой (теми, кто принимает плацебо или другой препарат).

Процесс может застопориться на любом этапе. Например, вирус может слишком активно мутировать — тогда мишень для лекарства будет неуловима. Иногда даже небольшая "рокировка" атомов в структуре одного белка может нейтрализовать весь эффект препарата, нацеленного на этот белок. Так случилось с первыми препаратами от гриппа, синтезированными еще в 1960-х годах. Часто бывает и так, что результат, полученный в пробирке, не удается повторить в живом организме. А успехи, полученные на мышах, исчезают при опытах с участием людей.

Еще одна проблема: лекарство может быть эффективным, но токсичным. Молекула вещества, которая должна нарушить сборку вируса в клетке, может навредить и ей самой. В худшем случае функции целых органов будут нарушены. Разумеется, если плюсы перевешивают побочные эффекты, принимать лекарство имеет смысл. Но при респираторных вирусах это не так очевидно. Возникает своего рода "вилка проблем": пока организм пытается справляться сам, препарат может подкинуть ему проблем, а на поздней стадии толку от него уже не будет.

Наконец, создание препарата может оказаться непомерно дорогим, и лечение будет доступно только для 1–5% всех больных. Например, препараты от вируса гепатита C позволяют добиться полного излечения в более чем 95% случаев. Но их курс стоит несколько тысяч долларов. Другой пример — препараты на основе моноклональных антител. Это очень точно настроенные антитела, произведенные в лаборатории. Они могут быть эффективны и безопасны, но производить их довольно сложно, поэтому такой метод плохо подходит для массового применения.

Поддержка, но не решение

Сегодня большинство доступных методов лечения воздействуют на организм, но не на сам вирус. И рекомендуются они только для госпитализированных пациентов — чтобы стабилизировать работу собственных систем организма. Например, один из самых опасных симптомов тяжелого COVID-19 — цитокиновый шторм. Это бесконтрольная выработка иммунных тел, вызывающих воспаление тканей. Это похоже на сжигание мостов, чтобы противник не смог продвинуться вглубь территории. Но часто именно такая реакция губит организм.

Чтобы снизить бешеную активность иммунитета, назначают стероиды и другие противовоспалительные препараты. Они снимают воспаление легких и не дают иммунной системе причинить дополнительный вред организму. Но тут встает другая проблема: побочные эффекты. Стероиды снижают сопротивление организма бактериям и грибкам, и они начинают собственную экспансию — приходится дополнительно вводить антибиотики. К тому же стероиды повышают уровень сахара в крови — а это уже плохо для больных диабетом.

Также в больничной терапии используют антикоагулянты — вещества, препятствующие образованию тромбов. Тромбы уже стали печально известным спутником коронавирусной инфекции. Но и это оружие имеет "отдачу" — повышается риск внутренних кровотечений. Из-за того, что в больницу чаще попадают люди с уже ослабленным организмом, лечение становится похоже на тушение аварийного реактора: условия меняются каждую минуту, и выживание пациента зависит от опыта конкретного врача. А часто — и от везения.

Гидроксихлорохин: поднявшийся на хайпе

Еще на старте эпидемии в Китае вышло небольшое исследование о воздействии хлорохина на коронавирус. Хотя само по себе это вещество не было противовирусным (его применяли для лечения малярии), в прошлом у него нашли способность мешать вирусам проникать в клетки. В том числе это касалось SARS-CoV-1, чей "родственник" и стал виновником пандемии. Впрочем, этот эффект был выявлен только в лаборатории, на культуре клеток.

Но выводы китайцев в Европе подхватил известный французский инфекционист Дидье Рауль. По его словам, он уже давно применял гидроксихлорохин (схожий по структуре препарат) для лечения инфекций. А проведенное им исследование комбинации гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина, по его словам, привело к значительному снижению смертности у пожилых людей. Правда, выборка была скромной: всего 24 пациента. Однако заявления Рауля стали распространяться в соцсетях. Прежде чем его выводы успели отрецензировать другие ученые, волна репостов докатилась до самого Дональда Трампа.

Трамп, известный своими эксцентричными и часто необоснованными заявлениями, тут же ухватился за идею. "Гидроксихлорохин и азитромицин вместе имеют реальные шансы сделать прорыв в истории медицины. Надеюсь, они оба будут применяться немедленно", — написал он. Заявления Трампа немедленно вызвали ажиотажный спрос на препараты. Он привел к тому, что под удар попали люди с аутоиммунными заболеваниями, при которых он является одним из препаратов первого выбора. 

При этом мало кто задумывался о том, что гидроксихлорохин был вовсе не безобиден. Скоро в больницы стали попадать люди со сбоями сердечного ритма на фоне приема противомалярийного препарата. Так, в Аризоне 60-летний мужчина скончался после того, как выпил таблетки хлорохина для профилактики COVID-19. Его вдова обвинила во всем президента Трампа. Потом, правда, выяснилось, что мужчина принял не фармацевтическую версию препарата, а техническую — ее используют для дезинфекции аквариумов.

Тем временем независимая проверка во Франции не подтвердила результаты Рауля: при той же дозировке на шестой день 80% испытуемых все еще демонстрировали высокую вирусную нагрузку. А ретроспективное исследование, проведенное ветеранскими клиниками в США, не только не подтвердило, но и ухудшило статус лекарства. В группе, получавшей гидроксихлорохин, умерли 27,8% больных, а среди получавших комбинацию с азитромицином — 22%. При этом в контрольной группе (без препаратов) оказалось только 11,4% смертей.

В результате ведущие мировые медицинские регуляторы FDA, NIH, EMA заявили, что не рекомендуют использование этих препаратов против коронавируса из-за их неэффективности и опасности.

Ремдесивир: робкая надежда и фальстарт

Как это часто бывает, поначалу против нового вируса попытались использовать то, что уже было испробовано на других. И в первые ряды выдвинулся ремдесивир. Изначально он разрабатывался именно как оружие против РНК-вирусов, способных вызвать глобальные эпидемии — в том числе коронавирусов вроде SARS, а также вируса Эболы. Для этого была составлена библиотека из примерно 1000 соединений, которые могли нарушить репликацию РНК-вирусов. Одним из них оказался ремдесивир.

Ученые выяснили, что можно остановить производство вируса в зараженной клетке, подменив необходимые ему соединения на их "бесплодные" аналоги. Фермент РНК-репликаза, который отвечает за создание копии вирусного генома, использует подброшенную ему дефектную молекулулу в качестве строительного "кирпичика" вместо нормальной. В результате процесс сборки вируса ломается, и новые копии не распространяются по организму.

Сначала ремдесивир использовали против лихорадки Эболы, но вскоре его заменил другой, более эффективный препарат. Надеждой на новый звездный час для него оказалась нынешняя пандемия. Первое исследование ремдесивира на 1 062 коронавирусных пациентах провела сама компания-производителью. Результаты, опубликованные уже в апреле 2020 года, показали снижение времени выздоровления пациентов с 15 до 10 дней. Смертность у тех, кто принимал препарат, тоже снижалась, но ненамного: 8% против 11,6%.

Уже 1 мая препарат получил временное разрешение в США для применения у тяжелых больных. Его принимал даже сам президент (на тот момент) страны Дональд Трамп, когда заразился. Позже его одобрили в Европейском союзе и некоторых других странах. Через несколько месяцев препарат был разрешен уже для всех госпитализированных пациентов. Впрочем, уже в ноябре 2020 года многие из этих решений были отозваны.

Хотя ремдесивир с самого начала не рассматривался как панацея, его и без того слабые позиции скоро оказались под ударом. Всемирная организация здравоохранения провела собственные клинические испытания, в которых приняли участие 11,2 тыс. госпитализированных пациентов. Ремдесивир не оказал "значимого влияния" на смертность, потребность в ИВЛ и длительность пребывания в стационаре.

В ноябре 2020 года ВОЗ выпустила заявление, в котором не рекомендовала использовать ремдесивир у пациентов с коронавирусом. Тем не менее с решением организации согласились не все. Сама компания в июне 2021 года сообщила, что препарат снижает смертность у госпитализированных пациентов с COVID-19 и увеличивает вероятность выписки после курса лечения. Препарат остается в рекомендациях Минздрава РФ.

Ивермектин: инфодемия в действии

В феврале 2020 года генеральный директор ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус назвал "инфодемией" атмосферу страхов и слухов, охватившую мир на фоне пандемии. Эта оценка оказалась пророческой, а жертвами "вирусов дезинформации" стали тысячи людей. Один из таких "вирусов" связан с антипаразитарным препаратом ивермектином.

Изначально ивермектин был разработан для выведения глистов у собак и кошек. Позже его стали применять для лечения сельскохозяйственных животных и — реже — людей. В 2015 году его разработчики были даже удостоены Нобелевской премии. Весной 2020 года выяснилось, что ивермектин способен снизить вирусную нагрузку в клеточных культурах. Дальнейшие эксперименты показали, что препарат защищает мышей от вируса, структурно схожего с SARS-CoV-2.

Впрочем, исследования на людях показали, что особого толку от ивермектина нет, по крайней мере при умеренных формах COVID-19 — он не ускоряет выздоровление, а при самостоятельном приеме может скорее навредить, чем принести какую-то пользу. Моделирование показало, что для достижения антивирусного эффекта нужно превысить максимально зафиксированную концентрацию ивермектина в 250 раз! Впрочем, некоторые врачи стали назначать ивермектин и сообщать о чудесных результатах.

В соцсетях распространились сотни групп, посвященных ивермектину. Особенно он стал популярен в Латинской Америке, Африке и нескольких азиатских странах. Судя по всему, популярности препарата помогла и низкая цена. В Австралии импорт ивермектина вырос в 10 раз, а в США число выписанных рецептов на него подскочило аж в 24 раза. При этом, чтобы обойти необходимость в рецепте, люди не брезговали и ветеринарным препаратом. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США вынуждено было написать в Twitter: "Вы же не лошади. И не коровы. Серьезно. Хватит".

При этом национальные центры по борьбе с отравлениями начали сообщать о случаях отравлений ивермектином. Прием препарата, да еще в лошадиных (не только фигурально, но и буквально) дозах, вызывал рвоту и диарею, а у некоторых даже приводил к коме и смерти. В одном только штате Миссисипи около 70% звонков в токсикологический центр в августе 2021 года были связаны с отравлениями ивермектином.

Масла в огонь подлили и фейк-ньюс, замаскированные под научные результаты. В Сети стали распространяться ссылки на сайт, где "в реальном времени" команда энтузиастов обрабатывала данные десятков исследований. Сайт изобиловал графиками и таблицами, которые подтверждали эффективность ивермектина. На поверку оказалось, что в отбор попадали почти исключительно препринты — то есть статьи, не прошедшие рецензирование и не опубликованные в научных журналах. В большинстве статей, свидетельствующих о пользе ивермектина, независимые рецензенты нашли ошибки или признаки подтасовок.

Молнупиравир: открывать шампанское — или подождать?

Две недели назад были опубликованы предварительные результаты клинических испытаний препарата молнупиравир. По данным из пресс-релиза производителя, препарат вдвое сокращает число госпитализаций пациентов с COVID-19 из групп риска, а также значительно снижает смертность. Причем его можно выпускать в таблетках — в отличие от ремдесивира, который выпускается только в ампулах для инъекций.

По механизму действия молнупиравир чем-то напоминает ремдесивир. Он тоже мешает "сборке" вируса. Но есть отличие: если ремдесивир подменяет нужный элемент для синтеза РНК, то молнупиравир вносит ошибки в его генетический код. Из-за мутации возникает цепная реакция, и производство вируса в клетке тормозится. Но с этим связаны и опасения: если лекарство обладает мутагенными свойствами, есть риск, что мутации могут возникнуть и в клетках самого человека. По утверждениям разработчиков, эксперименты на клетках и животных не выявили таких побочных эффектов. И все же участникам во время исследования советовали воздержаться от секса (или предохраняться), а женщины детородного возраста также должны были предоставить отрицательный тест на беременность.

Есть и другие сомнения. Например, когда индийские ученые попытались воспроизвести эти результаты, их ждала неудача — предположительно, потому, что в исследовании участвовали пациенты с более высокой степенью тяжести ковида. Если так, то эффект молнупиравира будет ограничен только ранней стадией болезни. Учитывая, что COVID-19 мимикрирует под многие простудные заболевания, купировать его на начальной стадии будет непросто.

Успех клинического исследования молнупиравира пока предварительный. Но он, судя по всему, уже обозначил важный рубеж. Раньше у ученых были сомнения, что репликацию SARS-CoV-2 в принципе можно подавить. Теперь становится понятно, что этот путь — перспективный. А значит, новые разработки (и их финансирование) будут фокусироваться на этом направлении.

Источник: ТАСС, 20.10.2021.