ПОД ЗНАКОМ РЫБ

Пептиды — это фрагменты белковых молекул, выполняющих в организме массу полезных функций. Они регулируют сердечно-сосудистую деятельность, влияют на память и процесс обучения, воздействуют на нервную систему, вызывая страх или ярость, участвуют в метаболизме и иммунном ответе, обладают противоопухолевым действием. Эти и многие другие свойства пептидов давно используются при создании лекарств. Уже есть препараты для лечения сахарного диабета, инсульта, онкологических заболеваний.

Главное достоинство этих средств — безопасность: в отличие от малых химических молекул, у пептидов нет токсичных метаболитов, в организме они распадаются на аминокислоты — безвредные органические вещества, которые входят в состав обычной еды. Созданием именно таких лекарств занимается компания «Лактокор». Она уже провела доклинические исследования пептида, снимающего тревогу и страх, а сейчас ищет молекулу, способную победить старость. Почему подопытными кроликами для нее стали рыбы?

Молоко успокаивает

В команду «Лактокор» вошли единомышленники — выпускники биофака МГУ. Еще во время учебы они заинтересовались пептидами и теми выгодами, которые они сулят человечеству. Наиболее перспективными они посчитали пептиды молока (отсюда и название «Лактокор», от латинского lac — молоко). «Мы сосредоточились на пептидах грудного молока,— рассказывает генеральный директор компании, кандидат биологических наук Антон Малышев.— В белках молока, в частности грудного, есть несколько групп коротких сигнальных пептидов, которые модулируют различные нейромедиаторные системы в мозге — например, опиоидную или систему ГАМК — гамма-аминомасляной кислоты. Это так называемые успокоительные молекулы, наш главный тормозной медиатор. Наиболее эффективно они воздействуют на детей. Пептиды, содержащиеся в грудном молоке, приводят в норму нервную систему малышей, успокаивают, адаптируют к окружающему миру».

В 2014 году Антон Малышев вместе с Игорем Дорониным, техническим директором и сооснователем «Лактокора», решили заняться производством добавок в детское питание на основе пептидов грудного молока, которые могли бы успокаивающе воздействовать на нервную систему грудничков. И сразу столкнулись с проблемой. «Добывать этот пептид из грудного молока по понятным причинам невозможно,— комментирует гендиректор.— Мы организовали химическое производство, но тут выяснилось, что зарегистрировать синтетический пептид как компонент для производства продуктов детского питания в России очень трудно в силу законодательства. Тогда мы решили поискать более простой путь с точки зрения правового регулирования, например, производить гидролизаты и БАДы на их основе».

Строить новые пептиды

Так в своей деятельности молодые предприниматели познакомились с Геннадием Бабкиным, инвестором в биотех-стартапы. «Он занимался гидролизом коровьего молока для сельскохозяйственных нужд, а мы его заинтересовали пептидами, которые воздействуют на нервную систему,— вспоминает Антон Малышев.— Три года мы работали в области гидролиза молока, пытаясь получить функциональные продукты, а в 2016–2017 годах стали исследовать гидролизаты на животных моделях и увидели мощное противотревожное действие. Тогда мы решили применить методы структурной биоинформатики, чтобы в наших многокомпонентных белковых смесях искать новые индивидуальные регуляторные пептиды и делать из них кандидаты в лекарственные средства».

«Мы представляем себе сигнальные пути внутри клетки и рецепторы, которыми они обеспечиваются,— продолжает Игорь Доронин.— Грубо говоря, есть замок и есть ключ, где пептид — это ключ, а рецептор — замок. Если они совпадают, запускается сигнальный путь. Зная структуру рецептора, мы можем предположить конкретную последовательность аминокислот в пептиде, которая подойдет наилучшим образом, можем гипотетически измерить энергию взаимодействия и в конечном итоге смоделировать это взаимодействие статистически, в динамике и так далее. А значит, мы можем сами строить новые пептиды, зная структуру рецептора».

Так «Лактокор» перешел от идеи БАДов к идее индивидуальных пептидов, которые можно патентовать и развивать как будущие лекарства. «Это ультракороткие регуляторные пептиды, которые мы находим в природных белках или можем de novo конструировать аминокислота за аминокислотой,— говорит Антон.— Для этого мы создали IT-платформу, из которой вырастают отдельные проекты. Это модели в психиатрии и метаболизме, а наша новая тема — когнитивные расстройства и старение. На первом этапе все наши гипотезы и препараты мы проверяем на рыбах».

Рыбы нам ближе

«Почему мы выбрали рыб? — начинает рассказ заведующая лабораторией Василина Гедзун.— Возможность тестировать потенциальные препараты на рыбах у многих может вызвать сомнения, потому что эволюционно они удалены от людей сильнее грызунов, например. Однако у них очень близкое к человеку строение мозга, они имеют такие же медиаторы и системы, на которые действуют лекарственные вещества. Например, гормон стресса у них такой же, как человеческий, а у мышей — отличается».

Финансовые соображения тоже играют роль: грызуны довольно дорогие в содержании. Сотня рыб умещается в 100-литровом аквариуме, а сотня мышей занимала бы треть лаборатории. К тому же мышей надо кормить, убирать за ними, для этого требуются специально оборудованные помещения и больше технических работников. «Количество субстанции для тестов на рыбах нужно в десятки, а то и в сотни раз меньше, чем в тестах на грызунах, а между тем стоимость синтеза наших пептидов может достигать тысячи долларов за миллиграмм. То есть тут мы тоже хорошо экономим»,— подчеркивает Алексей Стрыгин, директор по развитию.

«На рыбах можно делать много разных моделей,— продолжает Игорь Доронин.— Можно устраивать им хронический стресс, и тогда это будет модель депрессивноподобных расстройств. Можно острый стресс, предъявляя, допустим, силуэт большой рыбы, и тогда это будет модель посттравматического стрессового расстройства. Есть специальные корма для модели ожирения, когда нарушаются метаболические процессы, в частности усвоение глюкозы, и развивается диабет. Возможен полный спектр методик, который мы потихоньку осваиваем».

«Скорость проведения экспериментов и получения предварительных результатов на рыбах существенно выше, чем на грызунах,— добавляет Игорь Доронин.— И мы можем отсеивать неудачные варианты значительно раньше, чем при экспериментах на мышах, что очень важно, ведь множество проектов закрываются из-за ошибок на первом этапе. При этом препараты работают на рыбах и грызунах фактически одинаково».

Антидепрессанты на подходе

Впрочем, от опытов на мышах все равно не уйти: есть регуляторные требования, которые обязывают разработчиков лекарств тестировать токсичность своих препаратов минимум на двух разных семействах млекопитающих. Это могут быть морские свинки и кролики или собаки и приматы. Исследования токсичности обычно самые дорогие, потому что при создании малых молекул исследователи не знают безопасную дозу. Близкие к природным пептиды в большинстве случаев обладают хорошим профилем безопасности, поэтому даже максимальные дозы не вызывают у животных серьезных побочных эффектов. После «рыбных» экспериментов уже возможно обоснование некой дозы, что позволяет существенно сократить этап изучения токсичности.

У команды «Лактокор» за пределы рыб вышло уже несколько лекарств. Лидирует препарат для лечения тревожно-депрессивных расстройств, результаты его исследования на лабораторных мышах опубликованы в рецензируемом научном журнале Frontiers in Neuroscience, который издается в Швейцарии. Препарат, способный бороться с ожирением и другими проблемами метаболизма, готовится выйти на уровень доклинических исследований согласно международным стандартам GLP (Good Laboratory Practice / надлежащая лабораторная практика). Подбор пептидов, способных замедлить старение или улучшить когнитивные функции, пока на более ранней стадии. У компании есть своя IT-платформа, которая существенно упрощает и ускоряет поиск подходящих пептидов. Со временем «Лактокор» собирается предлагать ее и как сервис сторонним компаниям.

«У нас очень много терапевтических мишеней, с которыми можно работать. Есть протоколы по изучению сердечно-сосудистых заболеваний, можно моделировать онкологию. Наша платформа в некотором смысле универсальная, и рано или поздно мы займемся и другими проблемами. Но вывести препарат на международный рынок стоит десятки миллионов долларов, поэтому распыляться нам пока не хочется»,— подытоживает Игорь Доронин.

Источник: Коммерсантъ, 24.02.2022.